Après la Première guerre mondiale, l’opinion publique américaine désire profiter de la paix retrouvée, de la prospérité du pays, et se protéger de tout engagement avec les européens qui pourraient à nouveau les conduire à la guerre. Le républicain Warren G. Harding est élu à la Présidence en 1921 avec comme slogan le « retour à la normale ». Mais le retrait américain des affaires européennes ne fut que relatif : les Etats-Unis s’occupèrent en effet activement des questions des remboursements des prêts que les états européens avaient contracté pendant la guerre, ainsi que de la question des importantes réparations que l’Allemagne tardait à payer. Les Plans Dawes (1924) et Young (1929) permirent de réduire les réparations et initièrent les prêts américains à l’Allemagne. Les Etats-Unis s’engagèrent également pour le désarmement naval (1924 : traité des neuf puissances). Enfin, en 1928, le pacifisme américain s’exprima par le Pacte Briand-Kellog (des noms des responsables des politiques étrangères française et américaine) qui mettait la guerre hors la loi mais restait d’une valeur symbolique.

Avec la crise économique de 1929 et la profonde dépression qui frappa les Etats-Unis puis le monde, la politique étrangère fut mise de côté. Franklin Delano Roosevelt (président de 1933 à 1945) fut en effet élu sur un programme de redressement économique, la Nouvelle Donne (New Deal). Une vague d’isolationnisme déferla sur l’Amérique alors que les crises internationales se multipliaient (invasion de la Mandchourie par le Japon en 1931, arrivée de Hitler au pouvoir en Allemagne en 1933, invasion de l’Ethiopie par l’Italie en 1935). Des lois de Neutralité furent votées en 1935, 1936 et 1937, interdisant d’exporter des armes vers des états belligérants, ou de leur accorder des prêts et crédits). Cependant, ces lois furent progressivement révisées lorsque les évènements conduisant à la guerre s’accélèrent dès 1938 (Anschluss, puis début du second conflit mondial en Europe).